黃全鑫 醫師

前言

       糖尿病是一種代謝性疾病，藉由葡萄糖耐受性失調和胰島素阻抗，造成高血糖的情況(1)。肥胖與糖尿病有相當高的關聯性，將近90%的糖尿病患者都有肥胖或過重的問題存在(2)。目前，糖份攝取過多已被公認為是造成肥胖和糖尿病的罪魁禍首(3)，因此有越來越多肥胖或糖尿病的患者開始使用代糖，他們認為這種方式一方面可以減少熱量的吸收，另一方面同時降低飯後血糖的反應。過去有學者在動物實驗模型中發現長期使用代糖也會造成體重增加(4)，同時因改變了腸道微生物的功能和菌種組成，導致葡萄糖耐受力失調(5)。在人體試驗中，只有極少的證據能確認代糖引發葡萄糖耐受力失調，也僅有一些代糖使用的長期追蹤研究，發現代糖與體重變化的關係(6)。目前並沒有任何研究指出天然糖類和代糖在獨立於肥胖因子之外對於糖尿病風險的影響。

實驗目的

                藉由本實驗確認天然糖類和代糖的使用，是否改變了葡萄糖耐受性、胰島素阻抗、空腹血糖和BMI。

材料和方法

       利用The Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)，具有全國代表性的橫斷面研究，從西元1988年到1994年在美國共收集了33944人，年齡至少大於或等於2歲。受試者會在家裡或移動式檢查中心，接受健康檢查，以提供許多臨床數據分析，包含人口統計、人體測量、疾病史、飲食概況，和抽血檢查等。另外，從本實驗收集了2856位成人罹患糖尿病但未接受藥物治療，且有完整的口服葡萄糖耐受性測試報告、身高、體重和飲食等數據，做二級分析。

結果

                使用代糖(aspartame or saccharin)的民眾有較高的BMI(28 VS. 27 kg/m2)，而且女性比例佔多數(P<0.05)。使用高果糖和高蔗糖的民眾通常較年輕；使用糖精(saccharin)的民眾則是較為年長(P < 0.05)。雖然本次試驗中，民眾有無使用高天然糖類或代糖，其葡萄糖耐受性、胰島素抗性(HOMA-IR)和空腹血糖值，沒有明顯差異；但如果考量BMI的交互影響，可發現攝取aspartame的受試者，BMI和葡萄糖耐受度的關係曲線，斜率十分陡峭；而攝取蔗糖、乳糖或糖精的民眾卻無此現象產生。

結論

                 目前的研究說明了asprtame的使用會讓肥胖病人的葡萄糖耐受度和空腹血糖更加惡化。aspartame相較於天然糖類的攝取，也許在體重控制上略勝一籌，但對於肥胖患者而言，可能會增加罹會糖尿病的風險，這仍需要未來有更多的研究來幫助我們了解。由於天然糖類攝取過多會產生健康的威脅及體重方面的影響，使用低熱量的代糖已經逐漸成為流行(7)，而且還有許多新的代糖已研發出來，但未列入此次的研究範圍(8)。使用代糖已被報導能夠減少卡路里的攝取，進一步達到減重的效果(9)；然而，也有研究指出使用aspartame對於體脂肪較高的病患，將會其增加罹患糖尿病的風險(6)。雖然，在動物實驗中，曾經觀察到aspartame對於胖或瘦的齧齒動物，均會改變其腸道微生物功能，而造成胰島素阻抗現象(10)；但本次的研究發現aspartame僅對於肥胖的受試者，產生葡萄糖耐受性失調情形；我們推測aspartame對於瘦小的病患反而有些獲益，當然，這需要往後更多的研究確認和證實。

                在老鼠的實驗模型中證實saccharin的使用，改變了腸道微生物，造成葡萄糖耐受度失調(11)；此外，上述實驗也證明了體型偏瘦而且過去沒有攝取代糖習慣的人，在使用saccharin 7天後，一樣有葡萄糖耐受性失調的結果；而我們的研究卻沒有類似現象發生，推測為統計學上低檢定力所造成的影響；因此，無論是在人類還是囓齒動物身上，saccharin的攝取都同樣具有危害身體健康的結果。

                一般來說，代糖對人類新陳代謝的影響還是有些爭議(4，6)。雖然流行病學的證據推測攝取低糖汽水有較高的風險會發生糖尿病，但有些研究發現並無一致的結果(3)。此外，目前亦不清楚低糖飲料的攝取與增加糖尿病風險的關聯，是否獨立於不同的肥胖體態。

                蔗糖攝取過多也被認為是肥胖盛行的罪魁禍首。在老鼠的實驗模式證實了長期的糖分飲食習慣，會造成發炎反應、葡萄糖耐受性失調和體重增加等現象(12)。對人類而言，含糖飲料與較多熱量的吸收、較嚴重的肥胖和較高罹患糖尿病風險有密切關聯(3)。然而，也有許多報導論述了糖分的攝取對於罹患糖尿風險的負面影響，其實有可能被肥胖和體重增加的效果給混淆了。另外，有些研究指出天然糖類對糖尿病風險的影響，遠低於添加人工代糖的低糖飲料(13)。在目前的研究中，排除BMI干擾因子，我們並沒有發現蔗糖的攝取對於葡萄糖耐受性的獨立影響，因此可以高度懷疑相對於糖分，熱量可能才是主要導致肥胖和增加罹患糖尿病風險的原因(3)。

                在人類身上，果糖的攝取，與增加內臟脂肪和血脂異常有關，即便體重沒有增加(14)。雖然內臟脂肪和血脂異常與葡萄糖耐受性失調有關(15)，但我們從實驗中並沒有觀察到過多果糖攝取對於葡萄糖耐受性有獨立影響；原因可能與定義果糖‘過量’的臨界值不夠高或果糖引起內臟脂肪的效果不足以在排除BMI因子後，還能對葡萄糖耐受性，保持著明顯負面衝擊

                本實驗的結果是建立在受試者的24小時飲食報告，因此無法反映出長期飲食習慣。我們目前還不清楚是否需要長期攝取代糖，才能導致葡萄糖耐受性的改變，又或者這些實驗結果是否可以運用在較新研製且目前被大量使用的代糖上。此外，人工甜味劑與葡萄糖耐受性改變的劑量反應關係尚未建立；僅由橫斷面研究觀察到的結果判斷，極可能會造成因果倒置。由於存在著檢查的眾多關聯性，本實驗所觀察到的現象，並無法完全排除偶然或巧合所導致的結果。儘管如此，此次實驗結果是建立在具有代表美國群眾的人口規模上，足以論述獨立於BMI外，人工甜味劑在臨床上，對葡萄糖耐受性和糖尿病風險，有著某種程度的衝擊；總之，像阿斯巴甜這種人工甜味劑的使用，可能會引起較嚴重的葡萄糖耐受性失調，尤其在肥胖的族群，更甚明顯。從肥胖和糖尿病的觀點，如何謹慎地限制人工甜味劑的使用，未來仍需要更多的研究予以確認。

參考資料

1. Definition, classification and diagnosis of diabetes mellitus. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 122: 384–386.
2. Trends in cardiovascular disease risk factors by obesity level in adults in the United States, NHANES 1999–2010. Obesity, 22: 1888– 1895.
3. Sugar-sweetened beverages and risk of obesity and type 2 diabetes: epidemiologic evidence. Physiol. Behav. 100: 47–54.
4. Adverse effects of highintensity sweeteners on energy intake and weight control in male and obesity-prone female rats. Behav. Neurosci. 127: 262–274.
5. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature, 514: 181–186.
6. A systematic review on the effect of sweeteners on glycemic response and clinically relevant outcomes. BMC Med. 9: 123–123.
7. Low-calorie sweetener consumption is increasing in the United States. Am. J. Clin. Nutr. 96(3):640–646.
8. Artificial sweeteners and other sugar substitutes. [Online.] Available from mayoclinic.org/healthy-lifestyle/nutrition-and-healthyeating/in-depth/artificial-sweeteners/art-20046936.
9. Low-calorie sweeteners and body weight and composition: a meta-analysis of randomized controlled trials and prospective cohort studies. Am. J. Clin. Nutr. 100: 765–777.
10. Low-dose aspartame consumption differentially affects gut microbiotahost metabolic interactions in the diet-induced obese rat. PLoS ONE, 9(10):
11. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota.  Nature, 514: 181–186.
12. Comparison of mechanism involved in impaired vascular reactivity between high sucrose and high fat diets in rats. Nutr. Metab. 7: 48–48.
13. Sugar-sweetened beverage and diet soda consumption and the7-year risk for type 2 diabetes mellitus in middle-aged Japanese men. Eur. J.Nutr. 53(1): 251–258.
14. Sucrose-sweetened beverages increase fat storage in the liver, muscle, and visceral fat depot: a 6-mo randomized intervention study. Am. J. Clin. Nutr. 95: 283–289.
15. Interaction between free fatty acids and glucose metabolism. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 5(5): 545–549.